Tuberkulose

Die Tuberkulose ist eine Infektionskrankheit, die durch eine Gruppe von Bakterien aus dem sogenannten Mycobakterium-tuberculosis-Komplex verursacht wird und sich in erster Linie als Lungenerkrankung (Lungentuberkulose) manifestiert. Häufigster Tuberkuloseerreger ist die Spezies Mycobacterium tuberculosis, die erstmals 1882 durch Robert Koch beschrieben wurde.

Erreger

Die Erreger der Tuberkulose (TB) sind langsam wachsende, stäbchenförmige Bakterien des Genus Mycobacterium (M.). Mykobakterien werden aufgrund ihres Färbeverhaltens in der Mikroskopie auch als „säurefest“ bezeichnet. Neben M. tuberculosis gehören zum M.-tuberculosis-Komplex (MTBK) noch die Spezies M. bovis, M. caprae, M. africanum, M. microti, M. canetti und M. pinepedii sowie der Impfstamm BCG (Bacille Calmette-Guérin). Mit Ausnahme von BCG sind diese Spezies die Erreger der Tuberkulose bei Mensch und Tier. Etwa 90% der Infektionen des Menschen werden durch M. tuberculosis verursacht, gefolgt von M. bovis und M. africanum.

Epidemiologie und Übertragung

Die Tuberkulose gehört mit jährlich etwa 10 Millionen Neuerkrankungen (5.8 Millionen Männer, 3.2 Millionen Frauen und 1.0 Million Kinder) und 1,6 Millionen Todesfällen zu den häufigsten Infektionserkrankungen bzw. Todesursachen weltweit. Dabei ist die Tuberkulose eine bedeutende Todesursache bei Personen, die mit dem „Human Immunodeficiency Virus“ (HIV) infiziert sind.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entfallen bei den TB-Neuerkrankungen 3% auf die WHO-Region Europa, wobei hier insbesondere osteuropäische Staaten betroffen sind, sowie 3% auf die WHO-Region Amerika (Nord und Süd). In den 4 weiteren WHO-Regionen verteilen sich 66% der Neuerkrankungen auf 8 Länder: Indien (27%), China (9%), Indonesien (8%), Philippinen (6%), Pakistan (5%), Nigeria (4%), Bangladesch (4%) und Süd-Afrika (3%).

In den industrialisierten Ländern führten im 20. Jahrhundert die zunehmend verbesserten ökonomischen und hygienischen Verhältnisse sowie gute diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zu einem stetigen Rückgang der TB-Erkrankungen. Daher ist die Tuberkulose in Deutschland selten geworden (Niedrig-Inzidenz-Land).
Von 2001- 2008 waren die Meldezahlen fast kontinuierlich rückläufig. Während im Jahr 2001 in Deutschland noch mehr als 7500 Neuerkrankungen auftraten, wurden 2008 nur noch 4546 Fälle (davon 662 Fälle in Bayern) an das Robert-Koch-Institut gemeldet. In den Jahren 2009 bis 2014 bewegten sich die Erkrankungszahlen auf einem Plateau mit jährlichen Schwankungen zwischen ca. 4200 bis 4500 Fällen (Bayern 600 bis 700 Fälle). Erstmals stiegen im Jahr 2015 mit bundesweit 5837 Tuberkulose-Fällen gegenüber 2014 mit 4529 Fällen (Bayern 2015: 1043, 2014: 690 Fälle) die Fallzahlen wieder deutlich an. Im Jahr 2016 war für Deutschland nur eine geringe weitere Steigerung auf 5926 Fälle, ab dem Jahr 2017 wieder eine Abnahme auf 5495 Fälle sowie für 2018 auf 5429 Fälle zu verzeichnen (Inzidenz von 6,55 Fällen pro 100.000 Einwohner für 2018). Die Fallzahlen in Bayern zeigten sich schon im Jahr 2016 mit 1037 Fällen schwach rückläufig, Dieser Rückgang setzte sich 2017 mit 854 Fällen deutlicher fort und hielt auch im Jahr 2018 mit 829 Fällen an. Dies entspricht in Bayern für 2018 einer Inzidenz von 6,38 Fällen pro 100.000 Einwohner.

Die Übertragung der Tuberkulose erfolgt fast ausschließlich von Mensch zu Mensch durch Einatmung kleinster erregerhaltiger (ausreichend 1-3 Bakterien) Tröpfchen (Aerosole). Dabei spielt die Art und Dauer des Kontaktes mit Personen, die an offener Lungen-TB erkrankt sind, d. h. TB-Bakterien über die Atemwege ausscheiden, die zentrale Rolle. Die Ansteckungsgefahr über Aerosole ist dabei besonders in geschlossenen Räumen gegeben. Andere mögliche Übertragungswege (orale Aufnahme, Schmierinfektion auf Haut/Schleimhaut, diaplazentar) spielen für die Verbreitung der Tuberkulose eine untergeordnete Rolle.

Das Krankheitsbild

Die Infektion selbst verläuft zunächst symptomlos. Unter immunkompetenten Personen erkranken nach erfolgter Infektion im Verlauf etwa 5-10%. In 90-95% der Fälle gelingt es der Immunabwehr des Körpers dagegen den Erreger erfolgreich zu kontrollieren. Es entsteht eine Infektion ohne klinisch fassbare Krankheitszeichen, die latente tuberkulöse Infektion (LTBI). Durch die Ausbildung von Granulomen werden die Bakterien eingedämmt, aber nicht völlig abgetötet. Noch nach Jahren kann es deshalb zu einer Reaktivierung der Tuberkulosebakterien kommen (postprimäre Tuberkulose). Das Erkrankungsrisiko bei Kindern, v. a. Kleinkindern und bei bestehender Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion) ist allerdings deutlich höher.

Im Falle einer Erkrankung (aktive Tuberkulose) dominieren zunächst wenig charakteristische Allgemeinsymptome, wie Schwäche, Müdigkeit, Appetitmangel, Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen und vermehrtes Schwitzen. Von den Erkrankten entwickeln im Verlauf von 2 Jahren etwa 80% eine Lungentuberkulose. Respiratorische Beschwerden können in Form von Husten mit oder ohne Auswurf, Brustschmerzen oder Atemnot auftreten. Erkrankte Kinder sind dagegen häufig symptomlos. Nach Ausbreitung der TB-Bakterien über Blut- oder Lymphbahnen kann eine tuberkulöse Meningitis, Knochen-, Gelenk- oder Urogenitaltuberkulose entstehen (extrapulmonale Tuberkulosen). Die klinische Symptomatik richtet sich dann v. a. nach dem befallenen Organsystem. Als schwerste Komplikation v. a. bei immungeschwächten Personen oder Kleinkindern kann durch Generalisation eine Beteiligung sämtlicher Organe entstehen (sog. Miliartuberkulose).

Diagnostik

Da die Anfangssymptome einer Tuberkulose unspezifisch sind, ist zur Veranlassung einer TB-spezifischen Diagnostik die gezielte Anamnese besonders wichtig (Kontakt zu Tuberkuloseekrankten, Auslandsaufenthalt, Vorerkrankungen, wie Diabetes mellitus, Drogenkonsum oder Immunsuppression). Darüber hinaus basiert die Diagnosestellung auf verschiedenen labor- bzw. klinisch-diagnostischen Verfahren.

Beweisend für das Vorliegen einer Tuberkulose ist der direkte Nachweis von TB-Bakterien (MTBK außer BCG) aus Patientenproben (z. B. Sputum, Bronchialsekret, Pleurapunktat, Magensaft, Urin, Liquor). Dieser basiert entweder auf dem kulturellen Nachweis oder dem Nachweis TB-Bakterien-spezifischer Nukleinsäuren. Die Mikroskopie liefert bereits innerhalb von 24h ein Ergebnis über den Nachweis säurefester Stäbchen, ist jedoch wenig sensitiv (Nachweisgrenze 10.000 Keime/ml Untersuchungsmaterial) und lässt weder eine Unterscheidung zwischen MTBK und anderen säurefestesten Mykobakterien (nicht-tuberkulöse Mykobakterien, NTM) noch eine Aussage über deren Vermehrungsfähigkeit zu.

Der Nukleinsäurenachweis mittels Amplifikationstechniken, wie der PCR (engl. „Polymerase Chain Reaction“) nimmt wenige Tage in Anspruch und ist hochspezifisch für Tuberkulosebakterien. Die Nachweisgrenze liegt bei 1000 Keimen/ml Untersuchungsmaterial. Die Kultur (Nachweisgrenze 10-100 Keime/ml Untersuchungsmaterial) dauert mehrere Wochen und weist vermehrungsfähige Bakterien nach. Eine positive Kultur ermöglicht die Speziesdifferenzierung, Sensibilitätstestung gegenüber Tuberkulostatika und die Erregertypisierung im Rahmen epidemiologischer Fragestellungen (z. B. hinsichtlich Übertragungen).

Die Röntgendiagnostik spielt v. a. zur Erkennung und Beurteilung einer Lungenbeteiligung bei Verdacht auf Tuberkulose, bei THT und/oder IGRA-positiven Kontaktpersonen (s. u.) bzw. zur Verlaufsbeurteilung unter Therapie eine wichtige Rolle.

Da der Kontakt mit Tuberkulosebakterien eine spezifische Gewebsreaktion verursacht (Granulome aus Epitheloidzellen, Riesenzellen vom Langhans-Typ, Randwall aus Lymphozyten), kann auch die Histologie und Zytologie die Diagnose einer TB stützen.

Zum Nachweis einer LTBI ohne klinisch manifeste Erkrankung stehen der Tuberkulin-Hauttest (THT) nach Mendel - Mantoux und der sog. Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) zur Verfügung.

Beim THT wird nach intrakutaner Injektion von Tuberkulin (gereinigtes Proteinextrakt von M. bovis) im positiven Falle infolge einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion (TypIV nach Coombs) eine lokalisierte Hautreaktion (Erythem und Induration) ausgelöst. Der THT wird i.d.R. erst sechs bis acht Wochen nach einer TB-Infektion positiv (sog. präallergische Phase). Die Spezifität des THT ist aufgrund der Kreuzreaktivität mit BCG und verschiedenen NTM limitiert.

Die sog. IGRA basieren auf dem Nachweis der Interferon-Gamma Bildung in Patientenblut. Interferon-Gamma wird von T-Lymphozyten, die infolge einer TB-Infektion sensibilisiert wurden, nach Stimulation mit Antigenen von Tuberkulosebakterien (ESAT-6, CFP-10, ggf. TB7.7) gebildet. Ein positiver IGRA macht das Vorliegen einer TB-Infektion wahrscheinlich. Verfügbare IGRAs haben gegenüber dem THT eine bessere Sensitivität und Spezifität, da sie nicht auf BCG und die meisten NTM ansprechen (Ausnahme: Infektionen durch M. kansasii, M. marinum, M. szulgai)

Therapie

Die Tuberkulose ist mit Antibiotika sehr effektiv zu behandeln bzw. heilbar. Standardtherapie bei nicht immunsupprimierten Patienten mit Lungen-TB ist eine sechs-monatige Kombinationstherapie. In der Initialphase wird über 2 Monate eine Kombination der vier Erstrangmedikamente Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol gegeben (Alternative zum Ethambutol ist Streptomycin). Dann folgt für weitere 4 Monate die Kontinuitätsphase, während der Isoniazid und Rifampicin gegeben werden. Als Nebenwirkung ist die additive Hepatotoxizität durch Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid am bedeutendsten. Weiter sind die Nervus opticus Neuritis (Ethambutol) und die Schädigung des Nervus statoacusticus (Streptomycin) zu nennen. Deshalb sind regelmäßige Kontrollen vor und unter Therapie (Labor, augenärztliche Untersuchung, Audiometrie) notwendig.

Bei Feststellung von Resistenzen gegenüber den genannten Substanzen stehen sog. Zweitrangmedikamente verschiedener Antibiotikaklassen (u. a. Aminoglykoside, Polypeptide, Fluorchinolone, Thioamide, Cycloserin, p-Aminosalicylsäure, Oxazolidinone, Dihydro-Nitroimidazooxazole, Diarylchinoline) zur Verfügung. Das Auftreten von Resistenzen stellt in den letzten Jahren ein zunehmendes therapeutisches Problem dar. Ein besonderes Augenmerk richtet sich auf multiresistente Erreger (gleichzeitige Resistenz mindestens gegenüber Isoniazid und Rifampicin als wichtigste Erstrangmedikamente; „Multidrug Resistant TB“, MDR-TB) und die sogenannten extrem resistenten Tuberkulosebakterien (Extensive Drug Resistant-TB“, XDR-TB) dar. Hierbei handelt es sich um MDR-TB-Erreger, die zusätzlich Resistenzen gegenüber Zweitrangmedikamenten aufweisen (Resistenz gegenüber mindestens einem Fluorchinolon und mindestens einer der intravenösen Substanzen Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin. Der Anteil der MDR-TB-Isolate (primäre und sekundäre Resistenzen) lag in Deutschland im Jahr 2016 bei 2,7 % und damit unter dem europäischen Durchschnitt von 3,7% (EU bzw. EEA), was jedoch nicht als Entwarnung verstanden werden darf.

Die Einleitung einer antituberkulösen Therapie (§6) muss nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) genauso wie der Nachweis von Tuberkulosebakterien (§7) dem zuständigen Gesundheitsamt gemeldet werden. Die Meldepflicht besteht auch bei Behandlungsabbruch durch den Patienten oder Tod. Die Gesundheitsämter sorgen für die Sicherstellung der Behandlung in Problemfällen, leiten die Umgebungsuntersuchungen ein und führen die Infektionsstatistiken.

Prophylaxe

In Deutschland wird seit 1998 aufgrund einer niedrigen Erkrankungsinzidenz die BCG-Impfung durch die Ständige Impfkommission (STIKO) nicht mehr empfohlen.

Für die Chemoprophylaxe bei Verdacht auf eine latente TB-Infektion ist Isoniazid (INH) in Monotherapie das Mittel der Wahl. Zahlreiche Studien haben die Wirksamkeit dieser präventiven Therapie gezeigt. Bei Erwachsenen Kontaktpersonen mit positivem THT/IGRA und fehlendem Hinweis auf eine INH-Resistenz wird i.d.R. eine Prophylaxe über 9 Monate angeboten. Kinder unter 5 Jahren sollten nach TB-Exposition auch bei negativem THT eine medikamentöse Prophylaxe erhalten, welche bei negativem THT/IGRA nach 8-12 Wochen beendet oder bei positivem Test bis insgesamt 9 Monate fortgeführt wird. Vor Beginn jeder präventiven Chemotherapie muss eine aktive Tuberkulose ausgeschlossen werden, da diese eine Kombinationstherapie erfordert.

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