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  • vCJK-Sicherheit von Arzneimitteln und nichtaktiven Medizinprodukten

    Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

    Die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) wurde 1996 in England erstmals beschrieben. Sie wird zurückgeführt auf die Übertragung infektiöser Erreger durch Nahrungsmittel, hergestellt aus BSE-erkrankten Rindern (transmissible spongiforme Enzephalopathie, TSE).

    Nach der Prion-Hypothese handelt es sich bei dem Erreger der vCJK um ein fehlgefaltetes, körpereigenes Protein. Die normale, zelluläre Form des Prion-Proteins (PrPC) wird in hohen Konzentration in neuronalen und lymphatischen Geweben exprimiert, kommt jedoch auch in vielen anderen Geweben vor. Die pathologische Form des Prion-Proteins (PrPSc) stellt eine strukturveränderte Form von PrPC dar. Kommt PrPC mit PrPSc in Kontakt, so findet eine durch PrPSc katalysierte Umwandlung von PrPC in PrPSc statt. Damit setzt ein autokatalytischer Prozess ein, durch den immer mehr PrPC in PrPSc umgewandelt wird. Pathologisch kommt es zu einer Ablagerung von fibrillenartigen Strukturen aus PrPSc im ZNS, das im Gegensatz zu PrPC zu größeren Komplexen aggregieren kann. Erreger finden sich vor allem in Gehirn und Rückenmark sowie den lymphatischen Organen Milz, Lymphknoten und Tonsillen. Die in diesen Organen angesiedelten Leukozyten scheinen für die Verbreitung in andere Organe wie Muskulatur, Niere, Leber usw. verantwortlich zu sein.

    Im Gegensatz zu den spontanen Formen der CJK, die direkt im Gehirn entstehen, werden bei den übertragbaren Formen Erreger mit der Nahrung aufgenommen. Diese Erreger gelangen vermutlich über M-Enterocyten aus dem Darm in das benachbarte lymphatische Gewebe (Peyersche Plaques) und schließlich in das zugehörige Nervengewebe. Der Befall des ZNS scheint durch neuronalen Transport der Erreger über den N. splanchnicus oder den N. vagus zu den Kerngebieten des sympathischen und parasympathischen Nervensystems zu erfolgen.

    Diagnose und Häufigkeit

    Die klinische Diagnose der vCJK ist eine Verdachtsdiagnose, die auf bestimmten psychiatrischen und neurologischen Befunden, EEG- und MRT-Veränderungen sowie der Liquordiagnostik beruht. Eine sichere Diagnose ist nur autoptisch oder hirnbioptisch möglich. Die Erkrankung endet immer tödlich, eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Vorbeugend stehen nur expositionsprophylaktische Maßnahmen zur Verfügung. Der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod an humaner spongiformer Enzephalophathie mit Ausnahme der familiär-hereditären Formen sind gemäß Infektionsschutzgesetz namentlich dem zuständigen Gesundheitsamt zu melden.

    Iatrogene Infektionen mit TSE-Erregern wurden beobachtet, wenn Medizinprodukte zuvor bei CJK-Erregerträgern am Gehirn angewendet und anschließend unzureichend aufbereitet und insbesondere implantiert wurden oder bei der Anwendung von Präparaten, die aus ZNS-nahen Geweben (z. B. Wachstumshormon aus menschlichen Hypophysen, Dura-mater oder Cornea) hergestellt wurden. Den größten Anteil machen Infektionen durch Behandlung mit aus menschlichen Hypophysen extrahierten Wachstumshormonen aus (ca. 130, Frankreich, Großbritannien, USA, Australien) oder sind auf die Verwendung von Dura-mater zurückzuführen (ca. 110, Japan, Deutschland). Auf die Übertragung durch Corneatransplantate werden weltweit drei Fälle zurückgeführt, sechs Fälle sind durch unzureichend sterilisierte neurochirurgische Instrumente verursacht.

    Maßnahmen zur Verhinderung der Übertragung von vCJK-Erregern

    TSE-Erreger besitzen eine außerordentlich hohe chemische und thermische Stabilität. Eine Inaktivierung durch ionisierende Strahlung oder UV-Strahlung ist nicht möglich. Die Erreger sind resistent gegen die meisten Desinfektionsmittel, DNAsen und RNAsen. Eine Dampfsterilisation bei 134 °C für 18 min reicht nicht aus, um eine Übertragung sicher ausschließen zu können.

    Bei Arzneimitteln muss der Hersteller für jede Stufe des Herstellungsprozesses nachweisen, dass das Arzneimittel in Einklang mit den europäischen Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel hergestellt wird. Dies betrifft alle im Herstellungsprozess verwendeten Materialien. Nach Möglichkeit ist immer Material von nicht-TSE-relevanten Tieren aus dem jeweils risikoärmsten Staat zu verwenden. Hochinfektiöse Gewebe dürfen nur in Ausnahmefällen zur Herstellung von Arzneimitteln herangezogen werden. Zudem ist das Risiko der Kreuzkontamination bei der Gewinnung von Gewebe zu beachten.
    Der Nachweis der Übereinstimmung mit den TSE-Leitlinien kann durch ein Eignungszertifikat der Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder durch Vorlage wissenschaftlicher Daten erfolgen. Die fortlaufende Einhaltung der Vorschriften ist durch die Landesbehörden im Rahmen von GMP-Inspektionen zu überprüfen.
    Darüber hinaus werden die europäischen Leitlinien noch durch deutsche TSE-Verordnungen spezifiziert und ergänzt.

    Für Medizinprodukte ist das jeweilige Konformitätsbewertungsverfahren für unter Verwendung von tierischem Gewebe hergestellte Medizinprodukte durchzuführen, um die notwendige CE-Kennzeichnung zu erhalten. Im Rahmen des Verfahrens wird die Übereinstimmung mit den grundlegenden Anforderungen der betreffenden Richtlinien geprüft. Die Prüfung umfasst z. B. die Tiere, von welchen das Material stammt, die geographische Herkunft dieser Tiere, die Art des verwendeten Ausgangsmaterials, die Inaktivierung von übertragbaren Agenzien, die Art der Verabreichung, etc.
    Ergänzend dazu gibt es zahlreiche Empfehlungen zur Risikominimierung der iatrogenen Übertragung von vCJK-Erregern durch Medizinprodukte. Diese sind insbesondere für die Aufbereitung chirurgischer Instrumente relevant, wenn diese mehr als einmal eingesetzt werden sollen.

    Ausführliche Informationen zu diesem Thema hat das Bayerische Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherhei (LGL) in einer wissenschaftlichen Publikation zusammengefasst:

    Schramek N, Wanninger G: Sicherheit von Arzneimitteln und nichtaktiven Medizinprodukten gegenüber der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK). Pharm Ind, 2006; 68(3): 281-287.

    • Vorschriften für Arzneimittel in Bezug auf vCJK
    • Maßnahmen zur Verhinderung einer Übertragung von Erregern der vCJK menschlichen Ursprungs durch Blut, Blutprodukte und andere humane Gewebe
    • Maßnahmen zur Verhinderung einer Übertragung von Erregern der vCJK durch Medizinprodukte

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