Behördenbezeichnung mit Staatswappen: Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit

Humane Toxikokinetikstudie mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)

Die Humane Toxikokinetikstudie mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) wurde im Auftrag des Umweltbundesamtes bzw. des Bundesinstitutes für Risikobewertung Berlin gemeinsam mit dem Helmholtz Zentrum München und dem Sachgebiet Chemikaliensicherheit und Toxikologie des Bayerischen Landesamtes für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL) durchgeführt. Es war eine Teiluntersuchung im Projekt "Phthalat-Belastung der Bevölkerung in Deutschland: Expositionsrelevante Quellen, Aufnahmepfade und Toxikokinetik am Beispiel von DEHP", das federführend vom Bundesinstitut für Risikobewertung Berlin durchgeführt und vom Umweltbundesamt gefördert wurde.

Einleitung

Phthalate sind Ester der 1,2-Benzoldicarbonsäure (ortho-Phthalsäure) und sind seit über 40 Jahren im großtechnischen Einsatz. Aufgrund ihrer chemisch-physikalischen Charakteristika werden Phthalate, und insbesondere das DEHP, zu ungefähr 90 % als Weichmacher, insbesondere bei der Herstellung von Weich-PVC und anderen Polymerisaten, eingesetzt. Deshalb finden sie derzeit Anwendung in vielen Produkten der Medizin wie Infusions- und Dialysebeuteln, Handschuhen und Kontaktlinsen. Weitere Anwendungsbereiche sind der Einsatz als Dielektrikum in Kondensatoren, Entschäumer bei der Papierherstellung, Emulgatoren für Kosmetika, Hilfsstoffe in Pharmaka, Textilhilfsstoffe, Beschichtungssysteme, Formulierungsmittel in Pestiziden, Betonzusatzstoffe, in Klebstoffen, Farben/Lacken und Dichtungsmassen. Da DEHP ubiquitär gefunden wird, führt es zu einer unvermeidlichen Belastung der Allgemeinbevölkerung.

DEHP erwies sich im Tierexperiment als toxikologisch wirksamster Phthalsäureester mit den Hoden als empfindlichstem Organ. Auf die Reproduktionsorgane bezogene Wirkungen waren dabei abhängig von der Dosis und dem Alter der Versuchstiere, wobei sich juvenile Tiere am empfindlichsten zeigten. Bei dem sich entwickelnden Fetus steht eine antiandrogene Wirkung im Vordergrund. Diese Effekte von DEHP werden auf die Bildung seines primären Metaboliten, dem Mono-(2-ethylhexyl)phthalat (MEHP) zurückgeführt (siehe auch Abbildung 1). Zwei weitere DEHP-Metaboliten, Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalat (5OH-MEHP) und Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalat (5oxo-MEHP), wirken nach in-vitro-Befunden embryotoxisch und antiandrogen.

Metabolismus des Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) in Säugetieren (MEHP: Mono-2-ethylhexylphthalat)

Abbildung 1: Metabolismus des Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) in Säugetieren (MEHP: Mono-2-ethylhexylphthalat)

Zielsetzungen des Projektes

MEHP, 5OH-MEHP und 5oxo-MEHP sind toxisch relevante DEHP-Metaboliten. Dementsprechend ist die Toxizität von DEHP direkt auf die innere Belastung durch diese Metaboliten zurückzuführen. Da die Datenlage hierzu ungenügend ist, soll die innere Belastung durch Ermittlung der Toxikokinetik von DEHP und relevanter Metaboliten im Blut von Probanden nach oraler Aufnahme einer definierten DEHP Menge bestimmt werden. Zusätzlich soll die Ausscheidung der Metaboliten im Urin gemessen werden, um eine Verknüpfung mit der inneren Belastung zu ermöglichen. Diese Vorgehensweise wird es erlauben, bei der Allgemeinbevölkerung anhand der Bestimmung von DEHP-Metaboliten im Urin auf die DEHP-Zufuhr und die innere Belastung zurückzuschließen.

Durchführung

In-vitro wurde untersucht, ob sich bei Verwendung von menschlichem Vollblut und Serum Unterschiede in den Konzentrationen der DEHP-Metaboliten MEHP, 5OH-MEHP, 5oxo-MEHP, Mono-(2-carboxymethyl)hexylphthalat (2cx-MMHP) und Mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalat (5cx-MEPP) ergeben. Dies soll einen validen Vergleich zwischen im Vollblut und im Serum erhobenen Daten ermöglichen. Deuterium-markiertes DEHP wurde, nach Zustimmung durch die Ethikkommission, einmalig oral an vier männliche Probanden als Emulsion verabreicht. Im Zeitraum vor und nach der Einnahme wurden Blutproben entnommen und Urinproben gesammelt. Die Blut- und Urinproben wurden auf die Ausgangssubstanz und verschiedene freie und mit Glukuronsäure konjugierte primäre und sekundäre Metabolite untersucht.

Ergebnisse

Mittlerweile liegt zum Projekt folgende Veröffentlichung vor:

W. Kessler, W. Numtip, W. Völkel, E. Seckin, G.A. Csanády, C. Pütz, D. Klein, H. Fromme, J.G. Filser (2012) Kinetics of di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and mono(2-ethylhexyl) phthalate in blood and of DEHP metabolites in urine of male volunteers after single ingestion of ring-deuterated DEHP. Toxicol Applied Pharmacol 264, 284-291. (online unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22963843)

Mehr zu diesem Thema

Allgemeine Informationen zum Thema