Restlösemittelbestimmung von Aceton und Ethanol in Omeprazol-haltigen Fertigarzneimitteln – Untersuchungsergebnisse 2010

Hintergrund

Restlösemittel sind Rückstände von organischen Lösungsmitteln, die aus dem Herstellungsprozess eines Fertigarzneimittels stammen können. Sie werden eingesetzt, um die Substanzeigenschaften bei der Synthese zu beeinflussen, z. B. Ausbeute, Kristallform, Reinheit, …. Eine vollständige Entfernung ist im Rahmen des Herstellungsprozesses jedoch nicht immer möglich. Abhängig vom Lösemittel können Rückstände bei Überschreitung des maximal zulässigen Aufnahmewertes ein gesundheitliches Risiko (toxisches Potenzial) für den Patienten besitzen. Deshalb werden Fertigarzneimittel auf Rückstände von Restlösemitteln untersucht.

Die Bestimmung und Begrenzung von Restlösemitteln in Fertigarzneimitteln fand Eingang in das Europäische und das Amerikanische Arzneibuch (Ph.Eur., USP). Zudem wurde von der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) eine eigene Richtlinie für Restlösemittel erstellt, die „ICH Guideline Q3C(R5) Impurities: Guideline for residual solvents “. In dieser Richtlinie werden Lösemittel anhand ihres Risikoprofils klassifiziert.

  • Klasse 1: Substanzen, die aufgrund ihres toxischen oder kanzerogenen Potenzials gegenüber dem menschlichen Organismus bzw. gegenüber der Umwelt im Herstellungsprozess zum Fertigarzneimittel zu vermeiden sind.
    Dazu gehören z. B. Benzol, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlormethan, …
  • Klasse 2: Substanzen, deren Einsatz im Herstellungsprozess aufgrund ihrer (irreversiblen) Toxizität streng limitiert werden sollte. Jedem Lösemittel der Klasse 2 wird ein maximal zulässiger, täglicher Aufnahmewert (PDE = permitted daily exposure ) zugeordnet.
    Dazu gehören z. B. Acetonitril, Chloroform, Methanol, …
  • Klasse 3: Substanzen mit geringem toxischen Potential bzw. mit geringen Risiko für die Gesundheit des Patienten bei oraler Aufnahme; ihre Verwendung ist dennoch zu begrenzen. Der PDE-Wert ist auf maximal 50 mg/Tag pro Lösemittel begrenzt.
    Dazu gehören z. B. Aceton, Ameisensäure, Essigsäure, Ethanol, …

Planung und Durchführung der Untersuchung

Das Europäische Arzneibuch fordert für den Wirkstoff Omeprazol eine Prüfung auf Restlösemittel. Das LGL hat im Rahmen des Probenplans 2010 von bayerischen pharmazeutischen Unternehmern Proben sämtlicher verfügbarer Fertigarzneimittel angefordert, die den Wirkstoff Omeprazol enthalten.

Omeprazol-haltige Fertigarzneimittel zählen zu den sogenannten Protonenpumpenhemmern (PPI) und dienen unter anderem der symptomatischen Behandlung von Sodbrennen und anderen durch Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre bedingten Beschwerden. Zudem werden sie zum Schutz der Magenschleimhaut bei der Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) wie z. B. Acetylsalicylsäure, Diclofenac oder Ibuprofen eingesetzt.
Verschiedene Omeprazol-haltige Präparate wurden zum 1. August 2009 aus der Verschreibungspflicht entlassen und werden seitdem von unterschiedlichen Herstellern generischer Arzneimittel in Apotheken angeboten.

Bei den Lösemitteln Aceton und Ethanol handelt es sich nach der ICH Guideline Q3C um Lösemittel der Klasse 3. Die Richtlinie verweist darauf, dass sich die Daten zu den Lösemitteln der Klasse 3 lediglich auf die akute Aufnahme bzw. auf Kurzzeitstudien beziehen. Für die meisten der Klasse 3-Lösemittel liegen jedoch keine Langzeitdaten vor. Die zulässige Menge in Arzneimitteln wird deshalb auf 50 mg pro Tag pro Lösemitteln (bzw. 5000 ppm bzw. 0,5 %) begrenzt.

Da die Verwendung der Lösemittel der Klasse 3 gemäß den Anforderungen der Guideline zu begrenzen ist, ist der Nachweis der Anwesenheit der Lösemittel nicht ausreichend, sie müssen quantitativ exakt erfasst werden. Zur Bestimmung der Restlösemittel Aceton und Ethanol in Omeprazol-haltigen magensaft-resistenten Kapseln diente als instrumentelle Analysemethode die Gaschromatografie in Verbindung mit statischer Headspace -Probenaufgabetechnik. Als Berichtsgrenze oder auch Reporting Limit (RL) wurden gemäß Prüfvorschrift 0,02 % (w/w) je Lösemitteln zugrunde gelegt.

Ergebnisse

Zusammenfassend stellte das LGL im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen fest, dass sich keine der 23 untersuchten Omeprazolproben außerhalb der Spezifikation von jeweils 0,5 % (w/w) befand. In elf von 23 Proben lag der Gehalt an Aceton bzw. Ethanol unterhalb des RL von 0,02 %. Lediglich vier Proben eines Herstellers wiesen erhöhte Acetongehalte von 0,17 % bis 0,29 % auf, die jedoch unter dem zulässigen Höchstwert von 0,5 % lagen. Ethanol konnte dagegen nicht nachgewiesen werden bzw. lag unterhalb des RL.

Fazit

Bei der 2010 erstmals am LGL untersuchten Planprobenserie auf Verunreinigungen durch Restlösemittel konnten keine bedenklich hohen Werte ermittelt werden. Nach der Etablierung dieser neuen Untersuchungsmethode sollen zukünftig auch weitere Fertigarzneimittel auf Restlösemittel untersucht werden