Rezepturmäßige Herstellung Thalidomid-haltiger Arzneimittel
Thalidomid
Der 1957 von der Firma Grünenthal entwickelte Wirkstoff Thalidomid wurde ab 1958 unter dem Handelsnamen Contergan® als vermeintlich sicheres Schlafmittel in den Verkehr gebracht. Thalidomid besitzt ein ausgesprochen hohes reproduktions-toxisches Potential. Thalidomid führt bei Einnahme in der frühen Phase der Schwangerschaft (etwa 20. bis 46. Tag post contraceptionem) zur so genannten Thalidomid-Embryopathie mit Dysmelie insbesondere der oberen Extremitäten, Dysotie oder Missbildungen innerer Organe. Nach Bekannt werden dieser Eigenschaft wurde der Wirkstoff 1961 vom Markt genommen. In Deutschland ist derzeit kein Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Thalidomid zugelassen. In den USA ist Thalidomid für die Behandlung des Erythema nodosum leprosum, einer schweren Form der Lepra, zugelassen. Aufgrund seiner angiogenesehemmenden Eigenschaften findet Thalidomid auch Anwendung in der Behandlung des multiplen Myeloms (Plasmocytom).
Thalidomid-haltige Zubereitungen – Bedenklich?
Nach § 5 Abs. 1 Arzneimittelgesetz (AMG) ist es verboten, bedenkliche Arzneimittel in Verkehr zu bringen. Nach § 5 Abs. 2 AMG sind Arzneimittel dann bedenklich, wenn nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.
Der begründete Verdacht, dass ein Arzneimittel schädliche Wirkungen verursacht, qualifiziert das Arzneimittel noch nicht als bedenklich. Das Inverkehrbringen eines Arzneimittels mit schädlichen Wirkungen ist deshalb nur dann verboten, wenn die schädlichen Wirkungen über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Dem Interesse des Patienten, von unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels verschont zu bleiben, steht sein Interesse an der erwünschten Wirkung gegenüber.
Nach der Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) müssen bei der Anwendung von Thalidomid-haltigen Zubereitungen die höchstmöglichen Sicherheitsvorkehrungen gewährleistet sein. Ohne diese ist der Einsatz von Thalidomid-haltigen Arzneimitteln medizinisch nicht vertretbar und das Inverkehrbringen arzneimittelrechtlich bedenklich. Die bei der Anwendung Thalidomid-haltiger Arzneimittel im individuellen Heilversuch einzuhaltenden Sicherheitsanforderungen sind in der „Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln“ aufgeführt. Bezüglich der Bereitstellung Thalidomid-haltiger Zubereitungen oder des Wirkstoffes sind nach Punkt 6 der Bekanntmachung die geltenden arzneimittelrechtlichen und apothekenrechtlichen Vorschriften einzuhalten. Das betrifft insbesondere § 73 Abs. 3 AMG sowie die §§ 11 und 18 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO).
Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln (PDF 30 KB)
Arzneimittelqualität
Nach § 11 Abs. 1 ApBetrO dürfen zur Herstellung von Arzneimitteln nur Ausgangsstoffe verwendet werden, deren ordnungsgemäße Qualität festgestellt ist. Werden Ausgangsstoffe bezogen, deren Qualität durch ein Prüfzertifikat nach § 6 Abs. 3 ApBetrO nachgewiesen ist, ist in der Apotheke mindestens die Identität festzustellen. Über den Identitätsnachweis hinaus sind weitere Prüfungen durchzuführen, wenn dies aus pharmazeutischer Sicht erforderlich scheint. Liegt kein Prüfzertifikat nach § 6 Abs. 3 ApBetrO vor, muss die Substanz einer vollständigen Arzneibuchanalyse unterzogen werden.
Von der Prüfung rezepturmäßig hergestellter Arzneimittel kann nur abgesehen werden, wenn die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren gewährleistet ist (§ 7 Abs. 2 ApBetrO).
Die Arzneimittelqualität muss durch eine sorgfältige Organisation der Herstellungsabläufe und -bedingungen möglichst frühzeitig gesichert werden. So müssen auch Rezepturarzneimittel in der Apotheke nach anerkannten pharmazeutischen Regeln, das heißt unter Beachtung der Grundregeln der GMP-Richtlinien, hergestellt werden. Die Anwendung der GMP-Regeln soll die erforderliche Qualität der in der Apotheke hergestellten Arzneimittel sicherstellen.
Nach § 55 Abs. 8 AMG dürfen Arzneimittel nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher in Verkehr gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. Nach § 6 Abs. 1 ApBetrO müssen Arzneimittel, die in der Apotheke hergestellt werden, die nach der pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen. Sie sind nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln herzustellen und zu prüfen. Das Arzneibuch ist nach der Definition in § 55 Abs.1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung, Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen. Sollen Arzneimittel hergestellt werden, für die keine pharmazeutischen Regeln im Arzneibuch enthalten sind, so ist die Bezugnahme auf Arzneibücher anderer Staaten zulässig. Auch kann auf andere Monographiewerke wie den DAC, das NRF den GMP-Leitfaden sowie nationale und internationale Richtlinien und Empfehlungen zurückgegriffen werden.
Sicherheit der Mitarbeiter bei der Herstellung
Bei der rezepturmäßigen Herstellung Thalidomidhaltiger Zubereitungen in der Apotheke ist das hohe fruchtschädigende Potential des Wirkstoffs zu beachten. Bezüglich des Umgangs mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung sind die Technischen Regeln für Gefahrstoffe (TRGS 525) einschlägig. Diese Regeln geben den Stand der sicherheitstechnischen, arbeitsmedizinischen, hygienischen sowie arbeitswissen-schaftlichen Anforderungen an Gefahrstoffe hinsichtlich Inverkehrbringen und Umgang wieder.
Nach § 4 Gefahrstoffverordnung (GefStoffV) sind Stoffe und Zubereitungen gefährlich, die eine oder mehrere der in § 3a Abs. 1 Chemikaliengesetz (ChemG) genannten und in Anhang VI der Richtlinie 67/548/EWG näher bestimmte Eigenschaft aufweisen. Die Einstufung von Stoffen aufgrund spezifischer Gesundheitsschäden erfolgt nach Richtlinie 67/548/EWG Anhang VI Punkt 4. Da Thalidomid beim Menschen nachgewiesenermaßen fruchtschädigend wirkt, handelt es sich bei Thalidomid um einen reproduktionstoxischen Stoff der Kategorie 1 nach Punkt 4.3.2.1 Anhang VI der Richtlinie 67/548/EWG. Es muss daher mit einer Gefährdung des Personals in Bereichen, in denen berufsmäßig mit dem Wirkstoff umgegangen wird, gerechnet werden. Damit gilt für den Umgang mit Thalidomid und seinen Zubereitungen die GefStoffV unter besonderer Berücksichtigung des § 11 GefStoffV (Ergänzende Schutzmaßnahmen bei Tätigkeiten mit krebserzeugenden, erbgutverändernden und fruchtbarkeits-gefährdenden Gefahrstoffen). Geeignete Vorsichtsmaßnahmen müssen gewährleisten, dass eine Exposition gegenüber solchen Substanzen verhindert wird. Der Arbeitgeber hat die jeweilige Gefährdung zu ermitteln, die erforderlichen Schutzmaßnahmen festzulegen und ein Verzeichnis der im Betrieb verwendeten Gefahrstoffe zu führen (§ 7 GefStoffV Abs. 8). Der Arbeitgeber darf eine Tätigkeit mit Gefahrstoffen erst aufnehmen lassen, nachdem eine Gefährdungsbeurteilung vorgenommen wurde und die erforderlichen Schutzmaßnahmen getroffen wurden (§ 7 Abs. 1 GefStoffV).
Die personellen und apparativen Anforderungen für die Ermittlung und Beurteilung der Gefährdung durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz gemäß § 7 GefStoffV ist in den TRGS 400 beschrieben. Die Gesamtverantwortung für die Ermittlung und Beurteilung der Gefährdung durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz liegt beim Arbeitgeber. Er hat dafür zu sorgen, dass diese sachgerecht durchgeführt werden.
Die Maßnahmen, die in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung zum Schutz der Beschäftigten nach dem Stand der Technik zu treffen sind, wenn in diesen Bereichen mit Gefahrstoffen umgegangen wird, sind in der TRGS 525 festgelegt. Punkt 5 der TRGS 525 regelt den Umgang mit so genannten CMR-Arzneimitteln (krebserzeugenden, erbgutverändernden und fortpflanzungs-gefährdende Arzneimittel). Gefordert ist u. a.
- eine zentrale Herstellung der Zubereitungen in einem abgetrennten und nur für diesen Zweck vorgesehenen Raum
- eine Kennzeichnung des Zubereitungsraums
- den Zutritt für Unbefugte zu untersagen
- die Zahl der Beschäftigten in diesem Raum so niedrig wie möglich zu halten
- die Zubereitung nur durch fachkundiges, geschultes und unterwiesenes Personal durchführen zu lassen
- die Zubereitung in geeigneten Sicherheitswerkbänken durchzuführen (DIN 12980)
- geeignete Schutzkleidung zu tragen
- den Arbeitsraum technisch zu belüften und die Luft zu filtern
- Fenster und Türen während der Zubereitung nicht zu öffnen
Bei der üblichen Zubereitung applikationsfertiger Zytostatika handelt es sich um Lösungen zur Injektion oder Infusion, die unter aseptischen Bedingungen aus Fertigarzneimitteln hergestellt werden. Unter geeigneten Arbeitsbedingungen kann die Exposition der Beschäftigten mit Zytostatika äußerst gering gehalten werden.
Im Gegensatz dazu handelt es sich bei der Herstellung von Thalidomid-Zubereitungen um die Herstellung einer festen Darreichungsform. Da die rezepturmäßige Herstellung von Arzneimitteln in der Apotheke nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln zu erfolgen hat, ist die Herstellung der Thalidomid-Kapseln nach DAC Anlage G vorzunehmen. Dazu wird der Wirkstoff Thalidomid in einem Mörser zusammen mit Füllmittel verrieben und das Pulver mit Hilfe eines Kapselfüllgeräts in Hartgelatine-Steckkapseln gefüllt. Die dabei freiwerdenden Stäube erfordern ungleich höhere Schutzmaßnahmen als beim Umgang mit Flüssigkeiten notwendig, da eine Vermeidung der Kontamination der Beschäftigten und der Umgebung beim Umgang mit Pulvern schwieriger ist als beim Umgang mit Lösungen.
Im Rahmen seiner Verpflichtung, die Gesundheit und die Sicherheit der Beschäftigten bei allen Tätigkeiten mit Gefahrstoffen sicherzustellen, hat der Arbeitgeber die erforderlichen Maßnahmen nach dem Arbeitsschutzgesetz (ArbSchG) und zusätzlich die in der GefStoffV genannten Maßnahmen zu treffen (§ 8 Abs. 1 GefStoffV). Nach § 8 Abs. 2 GefStoffV ist die Kontamination des Arbeitsplatzes und die Gefährdung der Beschäftigten so gering wie möglich zu halten. Es sind insbesondere geeignete Arbeitsmethoden und Verfahren, welche die Gesundheit und Sicherheit der Beschäftigten nicht beeinträchtigen, einschließlich Vorkehrungen für die sichere Handhabung, Lagerung und Beförderung von Gefahrstoffen und von Abfällen, die Gefahrstoffe enthalten, am Arbeitsplatz zu treffen (§ 8 Abs. 2 Nr. 8 GefStoffV).
Als zusätzliche Maßnahmen neben den Anforderungen nach TRGS 525 werden empfohlen:
- Betreiben der Sicherheitswerkbank im Unterdruck bezogen auf den umgebenden Raum
- Geeignete Schutzkleidung der Beschäftigten
- Atemschutzmaske (§ 11 Abs. 3 GefStoffV)
Insgesamt muss das Herstellungsverfahren gewährleisten, dass beim Umgang mit den Substanzen eine Kontamination der Beschäftigten und eine Verschleppung in die Umgebung so gering wie möglich gehalten wird. Eine mögliche Kontamination der Umgebung ist durch regelmäßige Wischprobenahme und geeignete Analyseverfahren oder andere geeignete Verfahren nachzuweisen.
Haftungsfragen
In Apotheken hergestellte Rezepturen unterliegen keiner Gefährdungshaftung nach § 84 AMG, eine entsprechende Gefährdungshaftpflichtversicherung muss daher nicht abgeschlossen werden. Sie unterliegen jedoch der Produkthaftung nach dem Produkthaftungsgesetz (ProdHG). Der Apotheker haftet also für fehlerhafte Rezepturarzneimittel, wenn diese jemanden töten, die Gesundheit verletzen oder eine Sache beschädigen.
Für Einzeleinfuhren haftet die Apotheke nach den allgemeinen Grundsätzen des vertraglichen und deliktischen Schadensersatzrechts. Ein Schadensersatzanspruch aus Produkthaftpflicht nach § 84 AMG Abs. 1 kommt nicht in Betracht, weil es sich bei den Einzeleinfuhren um Arzneimittel handelt, die nicht der Zulassungspflicht unterliegen.
Fazit
Einer Herstellung Thalidomid-haltiger Zubereitungen in Apotheken ist grundsätzlich möglich, wenn die für Zytostatika notwendigen Sicherheitsvorkehrungen und Schutzmaßnahmen getroffen und überwacht werden. Im Vergleich zur üblichen Zytostatikaherstellung in Apotheken ist jedoch zu bedenken, dass es sich hier um eine Herstellung von Kapseln handelt, die zwangsläufig mit Staubentwicklung einhergeht.
Dem Import eines Fertigarzneimittels nach § 73 Abs. 3 AMG aus Ländern, in denen entsprechende Präparate verfügbar sind (z. B. USA, Australien, Neuseeland, Türkei, Israel) sollte u. E. gegenüber der Eigenherstellung der Vorzug geben werden, da eine Exposition der Beschäftigten beim Umgang mit Hartkapseln nicht zu erwarten ist.