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Bayerisches Landesamt für
Gesundheit und Lebensmittelsicherheit

Phthalate (Weichmacher) in Nahrungsergänzungsmitteln und Arzneimitteln

Das Projekt wurde vom Sachgebiet Chemikaliensicherheit und Toxikologie in Zusammenarbeit mit dem Sachgebiet Pharmazie und dem Sachgebiet Nahrungsergänzung-Novel Food in Kooperation mit dem Fraunhofer Institut für Verfahrenstechnik und Verpackung (IVV) Freising im Auftrag des Bayerischen Staatsministeriums für Umwelt und Gesundheit durchgeführt.

Hintergrund

Bei den seit über 40 Jahren großtechnisch eingesetzten Phthalaten handelt es sich um Ester der 1,2-Benzoldicarbonsäure (ortho-Phthalsäure) mit hauptsächlich n-Alkylalkoholen. Aufgrund ihrer chemisch-physikalischen Charakteristika werden Phthalate zu ungefähr 90% als Weichmacher, insbesondere bei der Herstellung von Weich-PVC und anderen Polymerisaten, eingesetzt. Weitere Anwendungsbereiche sind der Einsatz als Dielektrikum in Kondensatoren, Entschäumer bei der Papierherstellung, Emulgatoren für Kosmetika, Textilhilfsstoffe, Beschichtungssysteme, Betonzusatzstoffe, in Klebstoffen, Farben/Lacken und Dichtungsmassen. Während Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) zum überwiegenden Teil bei der Weich-PVC-Herstellung eingesetzt wird, werden Dibutylphthalat (DBP) und Benzylbutylphthalat (BzBP) in größeren Mengenanteilen auch in anderen, zum Teil sehr speziellen Anwendungen eingesetzt.

Phthalate zählen zu den so genannten äußeren Weichmachern, die mit dem Kunststoff, dem sie zugesetzt sind, keine feste chemische Bindung eingehen. Sie werden daher trotzt ihrer geringen Flüchtigkeit in geringer Menge aus Phthalat-haltigen Kunststoffen freigesetzt. Da Phthalate biologisch relativ schwer abbaubar sind, reichern sie sich in der Umwelt an. Sie sind heute beinahe ubiquitär nachweisbar.

Nach oraler Gabe werden Phthalate gut resorbiert. Für eine Vielzahl verschiedener Spezies ist der Metabolismus eingehend beschrieben, der typischerweise mit der hydrolytischen Spaltung zum Monoester beginnt. Die hierzu erforderlichen Lipasen finden sich in vielen Organen, insbesondere aber in der Dünndarmmukosa, der Leber, aber auch der Lunge. Danach können die Monoester zur Phthalsäure und zu verschiedenen oxidativen Reaktionsprodukten umgesetzt und/oder an Glucuronid gekoppelt ausgeschieden werden.

Alle Phthalsäureester zeigen bei Versuchstieren eine geringe akute Toxizität. Erfahrungen zu Wirkungen bei langfristiger Exposition beim Menschen liegen nur sehr begrenzt vor.

Einige Phthalsäureester zeigen im Tierexperiment bei subchronischen und chronischen Fütterungsversuchen insbesondere Wirkungen an den Organen Leber, Niere und Testes (Hoden) sowie ein vermindertes Körpergewicht. An Nagern wurden verschiedene Effekte wie Leberveränderungen, Peroxisomenproliferationen, verminderte Cholesterolsynthese und reduzierter Glykogengehalt beobachtet. Auch konnten in verschiedenen Untersuchungen bei Nagern Effekte auf den sich entwickelnden Fetus im Sinne eines geringeren Geburtsgewichts, einer verminderten Nachkommenzahl und verschiedene Missbildungen beobachtet werden. Nach oraler Zufuhr von DEHP, DBP und BzBP konnten Testesatrophien (Hodenrückbildung) bei Ratten und Mäusen nachgewiesen werden, wobei die Wirkungen abhängig von der Dosis und dem Alter der Versuchstiere zum Zeitpunkt der Exposition (juvenile Tiere sind empfindlicher) waren. In Langzeituntersuchungen wurde bei Fütterungsstudien an Ratten und Mäusen für DEHP auch eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren beschrieben. DEHP verursacht über eine Proliferation der Peroxisomen eine Zunahme an Peroxiden. Diese reagieren mit der DNA und initiieren im Weiteren die Tumorentwicklung. Heute herrscht jedoch Konsens, dass dieser Mechanismus für den Menschen von untergeordneter Bedeutung ist.

Es war davon ausgegangen worden, dass Nahrungsmittel den wesentlichen Belastungspfad der Bevölkerung darstellen. Darüber hinaus wurde deutlich, dass eine weitere relevante Quelle für die menschliche Belastung besteht. Es handelt sich um Kapselhüllen von Arzneimitteln, in denen Phthalate als zugelassene Hilfsmittel eingesetzt werden dürfen. So kann z. B. Dibutylphthalat bis zu einigen mg/kg in den Kapselhüllen enthalten sein. Daneben sind aber auch viele Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt, die gleichfalls Phthalate enthalten können. Bei der Projektplanung gab es hierzu keine belastbaren Daten in der wissenschaftlichen Literatur.

Chemische Struktur des Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)

Abbildung 1: Chemische Struktur des Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)

Ziel / Projektdurchführung

Vor diesem Hintergrund sollten Nahrungsergänzungsmittel und Arzneimittel auf verschiedene Phthalate untersucht werden. Unter Berücksichtigung der Untersuchungsergebnisse sollte eine Risikoabschätzung für die allgemeine Bevölkerung durchgeführt werden. Hierdurch würde es möglich sein die Aufnahme über diesen Belastungspfad besser als bisher abzuschätzen. Ziel dieses Vorhabens war es zudem Wissenslücken zur Exposition der Bevölkerung zu schließen, um ein zielgerichteteres Risikomanagement zu ermöglichen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 14 Phthalate und Di(2-ethylhexyl)adipat (DEHA) in Kapseln von 24 Arzneimitteln und 129 Nahrungsergänzungsmitteln untersucht.

In Nahrungsergänzungsmitteln wurden lediglich mediane DEHP-Gehalte von 1,24 µg/g, gefolgt von DEHA mit 0,35 µg/g (0,05 bis 42,23 µg/g) und DBP mit 0,13 µg/g (0,01 bis 8,49 µg/g) gefunden. Die Messungen der Kapselhüllen von Arzneimitteln ergaben eine gute Übereinstimmung mit den Angaben der Hersteller in der AMIS-Datenbank, wobei die DBP- bzw. DEP-Gehalte sich zwischen 0,06 und 9153 µg/g bzw. zwischen 0,06 und 25401 µg/g bewegten. Andere Phthalate und DEHA waren nur in Spuren nachweisbar.

Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass die Konzentrationen der untersuchten Substanzen in der Gruppe der Nahrungsergänzungsmittel niedrig sind und bei bestimmungsgemäßer Anwendung mit keiner wesentlichen Zusatzaufnahme der Bevölkerung gerechnet werden muss. Für das DEHP lag die maximale tägliche Zufuhr bei Einnahme nach Angabe der Hersteller bei 0,7 µg/kg Körpergewicht. Zum Vergleich wurde die duldbare tägliche Aufnahme (der sogenannte TDI-Wert) für diese Substanz von der europäischen Lebensmittelbehörde mit 50 µg/kg Körpergewicht abgeleitet.

Im Gegensatz dazu kommt es bei der empfohlenen Anwendung der Arzneimittel beim DBP (siehe Abbildung 2) und teilweise auch beim DEP zu einer erheblichen Zufuhr, die die duldbare tägliche Aufnahme überschreiten kann und aus toxikologischer Sicht bedeutsam ist. Dies ist auch deshalb bemerkenswert, da diese Arzneimittel z. T. von Kindern eingenommen werden können oder über lange Zeiträume verabreicht werden sollen. Unter Vorsorgegesichtspunkten sollte auf die Anwendung von DBP in Arzneimittel verzichtet werden und auf Weichmacher mit einem besseren Risikoprofil ausgewichen werden.

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