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Brustkrebsrisiko durch Paraben-haltige Deodorants

Parabene und Kosmetika

Parabene sind Ester der 4-Hydroxybenzoesäure. Gemäß Kosmetik-Verordnung sind 4- Hydroxybenzoesäure und ihre Salze und Ester als Konservierungsstoffe zugelassen. Als Salze gelten die Salze der Kationen Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium und Ethanolamin; als Ester gelten Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Phenylester. Die Säure und die Ester sind im Verzeichnis der Bestandteile auf kosmetischen Mitteln mit folgenden INCI-Bezeichnungen anzugeben:

• 4-Hydroxybenzoic Acid
• Methylparaben
• Ethylparaben
• Propylparaben
• Isopropylparaben
• Butylparaben
• Isobutylparaben
• Phenylparaben.

Die Natrium-Salze werden durch Zusatz von "Sodium...." (z. B. Sodium paraben, sodium methylparaben usw.) und die Kaliumsalze durch Zusatz von "Potassium..." (z. B. potassium paraben, potssium ethylparaben usw.) gekennzeichnet. Die Calcium-Salze werden durch Zusatz von "Calcium..." (z. B. calcium paraben) bezeichnet.
Parabene werden in ca. 80 % aller kosmetischen Mittel zur Konservierung eingesetzt. Eine dänische Untersuchung von 215 Kosmetikprodukten (Shampoos, Cremes, Lippenpflegeprodukte, Tonics, Sonnenpflegeprodukte, Augen-Make up etc.) zeigte, dass 77% der untersuchten Produkte Methyl-, Ethyl-, Propyl, Butyl- oder Benzylparaben enthielten [1]. Im Jahr 2000 wurden 50 Deo Sprays am LGL untersucht. In keinem Produkt konnten Parabene nachgewiesen werden.

Regelungen in der EU

Die Verwendung der Parabene in kosmetischen Mitteln ist in der EG-Richtlinie geregelt. Zurzeit gibt es keine EU-Bestrebungen hinsichtlich der gesundheitlichen Bewertung der Parabene für den Verbraucher durch das Scientific Committee on Toxicity, Ecotoxicity And The Environment oder einer rechtlichen Regelung.

Toxikologie der Parabene und geschätzte Exposition des Menschen

Ein aktuelles Review zur Toxikologie von Methyl-Paraben wurde von Soni et al. veröffentlicht [2]. Im Tierversuch wurde festgestellt, dass Methyl-Paraben nach oraler Exposition rasch und komplett resorbiert, metabolisiert und exkretiert wurde. Weder die Substanz noch die Metaboliten reichern sich in den Körpergeweben nach akuter oder chronischer Exposition an. Im Urin werden die Metaboliten p-Hydroxybenzoesäure und deren Konjugate nachgewiesen. Der größte resorbierte Anteil wird in der Leber und den Nieren metabolisiert. Eine signifikante Hautresorption konnte in mehren Tierexperimenten festgestellt werden.

Methyl-Paraben hat eine geringe akute und chronische Toxizität im Tierversuch. In Langzeitstudien war Methyl-Paraben nicht kanzerogen. Die Substanz zeigte nach oraler Gabe bei Ratten, Mäusen und Hamstern keine embryotoxische und teratogene Wirkung. Methyl-Paraben hatte kein mutagenes Potential. Chromsomen-Aberrationen wurden in drei in vitro-Tests festgestellt, in zwei in vivo-Untersuchungen wurden negative Untersuchungsergebnisse erhalten. In einem Versuch wurde bei hohen Dosen (Gramm-Bereich) Störungen der Mitose durch Methyl-Paraben festgestellt. Haut- und Augenreizungen wurden gar nicht bzw. in geringem Umfang im Tierversuch beobachtet (z. B. 10 %iges Paraben auf Kaninchenhaut) [2].

Parabene zeigen in vitro und in vivo östrogene Wirkung. Die Wirkung der Parabene in verschiedenen Zellsystemen war aber um ein Vielfaches schwächer als die des Östradiols. Bei s.c.-Exposition gegen 5 bzw. 100 mg Methyl-Paraben/kg Körpergewicht (KG) bzw. bei oraler Gabe von 100 mg/kg KG an Mäusen wurden in einem Maus-Uterus-Assay keine östrogene Wirkung beobachtet [2,4,5].

Parabene zeigen in vitro spermizide Wirkung. Nach subchronischer oraler Aufnahme von Methyl-Paraben (tägliche Dosierung 200-1000 mg) traten beim Menschen keine toxischen Effekte auf [2]. In der Literatur wird bei Anwendung von Parabenen beim Menschen in erster Linie über allergische Reaktionen berichtet. Parabene haben ein geringes Sensibilisierungspotential. In Konzentrationen von 0,1-0,3 % wird Kontaktsensibilisierung hauptsächlich bei Patienten mit Stauungsdermatitis und Geschwüren an den Beinen festgestellt [3,4]. Vorschädigung der Haut scheint für die Sensibilisierung wichtig zu sein [2]. Kontaktdermatits und Kontakturticaria wurden bei Patienten nach langer Expositionszeit und oft bei hohen Dosen im Patch-Test (5-15 % Parabene) festgestellt [2]. Photo-Kontakt-Sensibilisierung und Phototoxizität wurde nicht beobachtet.

Die geschätzte tägliche Aufnahme im Rahmen der Kosmetikanwendung liegt im ungünstigsten Fall bei 50 mg pro Person. Über die Nahrung nimmt der Verbraucher täglich geringe Mengen an Parabenen zu sich (schätzungsweise 1,5 mg Methyl- und Propyl-Paraben). Über Pharmazeutika können im ungünstigsten Fall nochmals 25 mg pro Tag aufgenommen werden (insgesamt also ca. 77 mg/Tag pro Person bzw.ca. 1 mg/kg KG). Die FAO/WHO setzte 1974 eine duldbare tägliche Aufnahmemenge (ADI, acceptable daily intake) von 0-10 mg/kg KG fest. [2]. Neuere Angaben wurden von FAO/WHO nicht publiziert.

Entstehung von Brustkrebs und Risikofaktoren hierfür

Brustkrebs entwickelt sich in einem Mehrstufenprozess und gehört zu den hormonsensitiven Tumoren [6]. Frauen, in deren naher Verwandtschaft Brustkrebserkrankungen aufgetreten sind, tragen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko (Einfluss von genetischen Faktoren). Eine frühe erste Regelblutung, Kinderlosigkeit oder ein erhöhtes Alter bei der ersten Geburt, späte letzte Regelblutung, Hormonersatztherapie um und nach der Menopause sowie ionisierende Strahlung sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert. In verschiedenen Studien wurden auch Zusammenhänge zu Ernährungsgewohnheiten (fettreiche Nahrung) und regelmäßigem Alkoholkonsum beobachtet [6]. Hohe Östrogenspiegel im Serum und Urin sowie niedrige Mengen von geschlechtshormonbindenden Proteinen und der Einfluss krebserzeugender Stoffe aus dem Zigarettenrauch werden als weitere Krebsrisikofaktoren diskutiert. Östrogene spielen vermutlich bei der Entstehung von Brustkrebs eine Rolle [6,7,8].

Deodorants und Brustkrebs :

Seit 2000 erschienen in den Medien Berichte, in denen Deodorants für die Entstehung von Brustkrebs verantwortlich gemacht wurden. Die Studien basieren auf der Hypothese, dass in Deodorants enthaltene Parabene einen Einfluss auf Brustgewebe haben und somit einen Risikofaktor für Brustkrebs darstellen. Die möglichen Wirkmechanismen sind in dem Review von Darbre (2003) schematisch dargestellt:

Grundlage der Hypothese ist insbesondere die östrogenartige Wirkung von Parabenen als Tumorpromotor in Kombination mit den besonderen Expositionscharakteristika bei Deodorants: Das Auftragen auf die Haut in der Nähe der Brust, die Langzeitexposition aufgrund der täglichen Anwendung sowie die möglicherweise erleichterte Aufnahme aufgrund kleiner Hautverletzungen durch Rasur der Achselhöhle. Der obere äußere Quadrant der Brust ist sowohl bei Frauen als auch bei Männern die häufigste Lokalisation für Brustkrebs [10].

Weitere Faktoren und ihre Angriffspunkte in der Brustkrebsentstehung, die in der Abbildung schematisch dargestellt sind, werden in diesem Artikel diskutiert:

• Andere genotoxische Substanzen sind Bestandteil der Deodorants wie Aluminium und Zirkoniumsalze. Sie greifen auf DNA-Ebene (DNA damage) an.
• Genotoxische Substanzen können sich im Schweiß durch Nutzung der Deodorants "aufkonzentrieren "(Blockierung der Schweißdrüsen = "block sweat ducts").
• Zusätzliche tumorpromovierende Verbindungen wie Phthalate sind als Bestandteil von Kosmetika in der Brustkrebsentstehung zu diskutieren und
• Frauen mit bestimmten Genen, die ein erhöhtes Brustkrebskrisiko haben, haben eine höhere Empfindlichkeit gegenüber genotoxischen Bestandteilen von Kosmetika, die in den Achseln aufgetragen werden (Schädigung der Reparaturprozesse bei DNA-Schäden = inadequate DNA repair).

Im Jahr 2003 hat sich das National Cancer Institute in seiner Stellungnahme wie folgt dazu geäußert: Es gibt keine Untersuchung, die einen Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Deodorants und der Entwicklung von Brustkrebs stützt. Es wird auf eine große amerikanische Fall-Kontroll-Studie Bezug genommen, die beweisen soll, dass kein erhöhtes Risiko für Brust-Krebs bei Frauen nachgewiesen werden konnte, die entweder Deodorants benutzten oder nach einer Nassrasur der Haut Deodorants verwandten [9].

Informationen zur Fall-Kontroll-Studie und epidemiologische Bewertung

In dieser bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studie von Mirick et al. (2002) in den USA wird die Häufigkeit des Verwendens von Antiperspiranzien und Deodorants in Kombination mit einer Rasur der Achselhaare zwischen Fällen (an Brustkrebs erkrankten Frauen im Alter zwischen 20 und 74 Jahren) und Kontrollen (Häufigkeitsmatching nach 5-Jahres-Altersklassen) verglichen. Die Brustkrebsdiagnose wurde bei den Frauen zwischen 1992 und 1995 gestellt. An der Studie nahmen insgesamt 1606 Frauen teil, 813 Fälle und 793 Kontrollen [13].
Eine Vielzahl möglicher Expositionen wurde per Interview erhoben; die Hypothese der Parabene bzw. Deodorants als Brustkrebsrisikofaktor war nicht Hauptfragestellung der Studie.
Die mögliche Exposition wurde erfasst als:

• Jemals regelmäßiger Gebrauch von Antiperspiranzien,
• ausschließlicher Gebrauch von Antiperspiranzien (in Abgrenzung zu Deodorants und Talkprodukten),
• Anwendung von Antiperspiranzien üblicherweise innerhalb einer Stunde nach Rasur der Achselhöhle,
• jemals regelmäßiger Gebrauch von Deodorants,
• ausschließlicher Gebrauch von Deodorants,
• Anwendung von Deodorants üblicherweise innerhalb einer Stunde nach Rasur der Achselhöhle.

Diese Daten zum Gebrauch von Antiperspiranzien oder Deodorants wurden nur von denjenigen Frauen erhoben, die angaben, sich regelmäßig die Achselhöhle zu rasieren. In der Studienpopulation waren dies aber 94 % der Fälle und 93 % der Kontrollen.

Als Assoziationsmaß bzw. Effektschätzer wurden Odds Ratios (OR) mit 95% Konfidenzintervallen mittels konditionaler logistischer Regression berechnet. Die OR wurden für mehrere mögliche Confounder/Risikofaktoren für Brustkrebs adjustiert. Die multivariable Analyse basiert auf Daten von rund 680 Fällen und 680 Kontrollen. Die Studie ergab keine Assoziation zwischen dem Gebrauch von Antiperspiranzien oder Deodorants und einer Brustkrebserkrankung. Darüber hinaus wurde zwischen verschiedenen Methoden der Haarentfernung unterschieden, auch hier zeigten sich keine Zusammenhänge.

Das Design einer Fall-Kontroll-Studie ist aufgrund des Vergleichs der Expositionsprävalenz zwischen Fällen und Kontrollen geeignet, Assoziationen zwischen möglichen Risikofaktoren und einer bestimmten Erkrankung aufzuzeigen. Aussagen zur Kausalität eines Zusammenhanges können auf Basis der Studienergebnisse allein aber nicht getroffen werden. Die Studie hat den möglichen Zusammenhang auf Basis nicht sehr differenzierter Daten untersucht. Beispielsweise fehlen genauere Angaben zur Dauer der Anwendung, zu Tumorcharakteristika sowie dazu, ob die von den Probandinnen angegebenen Produkte tatsächlich Parabene enthielten.
Die retrospektive Expositionserhebung in einer Fall-Kontroll-Studie birgt die Gefahr einer Verzerrung ( "recall bias ") in sich, wenn sich die Erkrankten besser an zurückliegende Expositionen erinnern. Diese Verzerrungsmöglichkeit scheint bei dieser Studie keine größere Rolle zu spielen. Ein Confounding durch soziodemographischen Faktoren und Lebensstilcharakteristika, die mit der Verwendung von Antiperspiranzien bzw. Deodorants zusammenhängen, wurde nicht ausgeschlossen.

Abschätzungen der Power der Studie durch das LGL haben ergeben, dass die konventionell festgelegte Größe von 80 % bei der Anzahl der Probandinnen dieser Studie nicht erreicht wird. Das bedeutet, dass die Möglichkeit gegeben ist, dass eine schwache Assoziation zwischen Deodorants-Gebrauch und Brustkrebs in der Größenordnung wie das berichtete OR von 1,2 mit der Studie nicht entdeckt wurde, obwohl sie in Wirklichkeit besteht. Das heißt, die Wahrscheinlichkeit, eine tatsächlich bestehende schwache Assoziation zu entdecken, lag in dieser Studie deutlich unter 80 %.

Vor diesem Hintergrund können die Ergebnisse der Studie dahingehend interpretiert werden, dass keine starke Assoziation in dem untersuchten Kollektiv bestand (vgl. Bewertung des National Cancer Institutes). Die Studie erscheint jedoch nicht geeignet, jedwede Assoziation im Sinne kleiner Odds Ratios auszuschließen (Auf den Aspekt der Studienpower wird in der Bewertung des National Cancer Institutes nicht eingegangen).

Im Januar 2004 publizierten Darbre et al. neue Untersuchungsergebnisse zu Paraben-Rückständen im menschlichen Gewebe [14]. In der Studie wurde in Gewebeproben von 20 Brustkrebspatientinnen die Konzentration von sechs verschiedenen Parabenen mittels HPLCMS/MS gemessen. In 18 der 20 Proben waren Parabene nachweisbar (Mittelwert 20,6 ng/g Tumorgewebe, 95 % Konfidenzinervall 11,8-29,4). Den größten Anteil machte Methylparaben aus (Mittelwert 12,8 ng/g, 95 % KI 8,2-17,4). Die Messmethode war mit einer großen Variation des Leerwertes behaftet. Die Herkunft der Parabene in diesen Kontrollmessungen konnte nicht endgültig geklärt werden. Sie vermuteten aber die ubiquitäre Verbreitung von Parabenen als Konservierungsmittel als Ursache.

Die Ausbeute der Parabene durch das Extraktionsverfahren wurde in dieser Studie aufgrund von Versuchen mit Benzylparaben auf 50 % geschätzt. Es ist daher davon auszugehen, dass die wahre Konzentration im Gewebe höher liegt als die in dieser Studie gemessene. Diskutiert werden Gehalte von ca. 100 ng/g Gewebe, bei der die Forscher eine östrogene Wirkung für vorstellbar halten [14].

Die Autor(inn)en weisen darauf hin, dass sie Brustkrebsgewebeproben untersuchten, da diese zur Verfügung standen. Vergleichswerte von Gewebeproben gesunder Probandinnen fehlen jedoch bisher. Die Studie lässt daher keine Aussage darüber zu, ob die Parabenkonzentration in Brustkrebsgewebe höher ist als in normalem Brustgewebe. Des Weiteren fehlen Angaben zu den histologischen Charakteristika und zur genauen Lokalisation der Tumoren.

Aussagen über die Herkunft der Parabene und deren Aufnahmepfade können in dieser Studie nicht gemacht werden. Insbesondere liegen keine Informationen darüber vor, ob die Frauen parabenhaltige Deodorants verwendeten. Da Ester und keine Metaboliten der Parabene nachgewiesen wurden, könnten die Daten eher für eine lokale Absorption sprechen unter der Annahme, dass nach oraler Aufnahme Parabene nahezu vollständig metabolisiert werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Design der Studie keinerlei Aussagen über einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen Parabenen im Brustgewebe und Brustkrebs zulässt. Die Studie kann als ein erster Schritt angesehen werden, eine gewebespezifische korporale Belastung mit Parabenen abzuschätzen, und bedarf der Ergänzung durch weiterführende Studien.

Harvey und Everett (2004) verweisen in ihrem Editorial zu dieser Studie darauf, dass Parabene nur eine Klasse von Substanzen mit östrogener Wirkung darstellen, die vom Menschen aufgenommen werden. Die östrogene Aktivität von Parabenen sei vergleichsweise schwach, jedoch könnte die Verwendung von parabenhaltigen Deodorants eine Langzeitexposition darstellen. Über die Halbwertszeit von Parabenen im menschlichen Brustgewebe ist nichts bekannt [15].

Medienresonanz

Auf diesen Artikel erschien eine Pressemitteilung der Australischen Regierung- Department of Health am 23.01.2004. Hierin wird die Studie wie folgt beurteilt: Sie wird allein als für nicht ausreichend erachtet, um den Parabenen die Entstehung der Brusttumore anzulasten oder ihren Nachweis im Gewebe auf das Auftragen von Deodorants in den Achselhöhlen zurückzuführen [16].

Von der Deutschen Krebsgesellschaft wird das Thema in einer Pressemitteilung am 29.01.2004 aufgenommen [17]. Diese Meldung findet Eingang in zahlreiche Print-Medien. Die von Darbre et al. (2004) veröffentlichen Daten werden dort zur Grundlage für eine Warnung der Verbraucherinnen vor parabenhaltigen Deodorants. Die Pressemitteilung gibt die Fakten und die Ergebnisse der Untersuchung richtig wieder. Die Interpretation der Untersuchungsergebnisse wird aber so gestaltet, dass sie dem Ziel "Warnung der Bevölkerung " dienen kann. Man ändert den Sachverhalt, in dem erklärt wird, dass zwar ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Parabenen und Brustkrebs nicht bewiesen, aber auch nicht ausgeschlossen werden kann. Im letzten Absatz widerspricht sich die Gesellschaft selbst, in dem man darauf hinweist, dass aufgrund der vorliegenden Daten kein Grund für die Annahme besteht, dass Frauen, die parabenhaltige Körperpflegemittel benutzt haben, ein über das Maß hinaus gehende Wahrscheinlichkeit einer Brustkrebserkrankung haben.

Im Märzheft der Stiftung Warentest (3/2004) werden die Untersuchungsergebnisse ebenfalls aufgegriffen und im Verbraucher-Tipp der wichtige Hinweis auf die Deklaration von Konservierungsstoffen gegeben (siehe Kapitel Parabene und Kosmetika) [18].

Literaturverzeichnis

[1]: Rastogi, S. et a. (1995) Contents of methyl-, ethyl-, propyl-.butyl- und benzylparaben in cosmetic products. Contact dermatitis 32, 28-30
[2]: Soni, M et al. (2002) Evaluation of health aspects of methyl paraben: a review of the publishes literature. FoodChemToxicol 40, 1335-1373
[3] Menne, T., Jorth, N. (1988) Routine patch testing with paraben esters. Contact dermatitis 19, 189-91
[4]:Lange-Ionescu, S. et al. (1996) Kontaktallergie bei Patienten mit Stauungsdermatitis oder Ekzem der Beine. Dermatosen 44, 14-22
[5]: Okubo, T. et al. (2001) ER-dependant estrogenic acitivity of parabens assessed by proliferation of human breast cancer MCF-cells and expression of ERα and PR.FoodChemToxicol 39, 1225-1232
[6]: FLUGS (2003) Brustkrebs- Sind das die Gene oder die Umwelt?
[7]: RKI (2002) Krebs in Deutschland. S. 48
[8]: DeBruin, L., Jisephy, P. (2002) Perspectives on the Chemical Etiology of Breast Cancer. Environmental Health Perspectives, 110, Suppl. 1, 119-128
[9]: NCI Cancer Facts 3.66 unter http://cis.nih.gov/fact/3_66.htm
[10]: Darbre, P. (2003) Underarm Cosmetics and Breast Cancer. J Appl Toxicol 23, 89-95
[11]: Harvey PW. (2003) Parabens, oestrogenicity, underarm cosmetics and breast cancer: a perspective on a hypothesis. J Appl Toxicol. 23, 285-8.
[12] McGrath, K.G. (2003) An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving. Eur J Cancer Prev. 12, 479-85.
[13]: Mirick, D.K., Davis, S., Thomas, D.B. (2002) Antiperspirant use and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 16,1578-80.
[14]: Darbre, P. et al. (2004) Concentrations of Parabens in Human breast Tumours. J Appl Toxicol 24, 5-13.
[15]: Harvey, P, Everett, D. (2004): Significance of the Detection of Esters of p-Hydroxybenzoic Acid (Parabens) in Human Breast Tumours. J Appl Toxicol 24, 1-4.
[16]: Australian Government-Department of Health and Ageing (2004) Parabens in deodorants and antiperspirants linked to breast cancer unter http://www.nicnas.gov.au/news/20040123-parabenbreastcancer.asp.
[17]: Deutsche Krebsgesellschaft (2004) Brustkrebs. Krebsgesellschaft warnt vor Paraben-haltigen Deodorants. Unter http://www.krebsgesellschaft.de/.
[18]: Stiftung Warentest (2004) Brustkrebs Gefahr durch Deos? Heft 3/2004.